Grant: Operating Grant - Priority Announcement: Aging (Bridge Funding)

Les maladies cardio-vasculaires (MCV) constituent l'une des principales causes de mortalité et de morbidité chez la personne âgée. Paradoxalement, peu de travaux se sont intéressés à l'effet de l'âge sur l'incidence des MCV et, en particulier, sur le rôle athéroprotecteur des lipoprotéines de haute densité (HDL) lors du vieillissement. Cet effet des HDL est dû en grande partie à la paraoxonase (PON1), une protéine qui leur est exclusivement associée. Dans une étude in vitro, nous avons mis en évidence une baisse significative de la capacité des HDL de personnes âgées à permettre le transport du cholestérol. Aussi nos résultats montrent une diminution significative de l'activité de la PON1 chez la personne âgée. Notre objectif est de déterminer, in vivo, l'effet de l'âge sur la capacité des HDL à permettre l'homéostasie du cholestérol et d'élucider les mécanismes par lesquelles la PON1 peut réguler cette activité des HDL. Pour ce faire, nous déterminerons les principaux changements qui surviennent avec l'âge et qui affectent les paramètres de régulation de l'efflux du cholestérol chez l'humain. Nous précéderons à des mesures in vitro et ex-vivo avec des HDL et des macrophages obtenus de personnes jeunes et âgées en bonne santé. Nous procéderons à des mesures in vivo en utilisant des colonies de souris jeunes et âgées. Aussi nous utiliserons des modèles de souris qui diffèrent dans le niveau d'expression de la PON1. IMPORTANCE de l'Étude : Les études pharmacologiques ciblant uniquement l'augmentation des niveaux de HDL ont été très décevantes vis à vis de la protection cardiovasculaire. Ceci souligne que la fonctionnalité des HDL est un paramètre aussi sinon plus important que leur concentration. Les résultats de notre étude apporteront donc une élucidation des mécanismes qui régulent la fonctionnalité des HDL et contribueront au développement de nouvelles approches thérapeutiques qui cibleront une amélioration du fonctionnement des HDL.