Grant: Operating Grant

Nous acceptons d'emblée que les jambes et les bras soient différents. Mais pourquoi le sont-ils ? Au même titre, nous reconnaissons des similarités de structures au niveau de ces membres: déjà Darwin reconnaissait cette similitude en comparant les membres de différentes espèces. Ce projet de recherche porte sur le mécanisme moléculaire qui dicte la différence entre les jambes et les bras. En effet, notre groupe a cloné il y a une dizaine d'années le gène Pitx1 qui est le déterminant principal du programme génétique des membres postérieurs. D'autres ont identifié le gène Tbx4 pour son implication dans le même processus et l'expression de Tbx4 est sous contrôle de Pitx1. Les deux gènes contribuent à l'identité des structures (os et muscle) ainsi qu'au contrôle de la croissance des bourgeons qui préfigurent les membres. Par des manipulations génétiques chez la souris, nous avons démontré au cours de la dernière période de financement, que la plupart des caractéristiques des membres postérieurs sont directement contrôlés par Tbx4 et une activité répressive qui est unique à Tbx4; nous avons aussi identifié un domaine activateur partagé par Tbx4 et son homologue des membres antérieurs, Tbx5, qui contribue au contrôle de la croissance dans les deux membres. Le présent projet investiguera les mécanismes moléculaires responsables de ces activités divergentes et identifiera par des méthodes génomiques développementales appliquées à l'ensemble du génome les réseaux de régulation génétique qui expliquent la différence entre bras et jambes. Des mutations du gène Tbx4 ont été associées à des malformations du genou et du pied mais nous connaissons très peu les mécanismes/gènes qui constituent le programme génétique de l'identité des membres. Les travaux proposés identifieront des gènes responsables de malformations congénitales des membres : cela permettra de mieux comprendre les origines de ces malformations et d'en faire un diagnostic et une prévention moléculaires.