Grant: Doctoral Award - Frederick Banting and Charles Best Canada Graduate Scholarships

L'endothéline-1 (ET-1) est le plus puissant vasoconstricteur connu chez les mammifères. Sa voie de synthèse la plus connue implique le clivage d'un précurseur, la Big-Endothéline-1 (38 acides aminés) par l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE), ce qui donne l'ET-1 (21 acides aminés). Plus récemment, il a été démontré qu'une autre enzyme, la chymase, clive la Big-ET-1 en un autre peptide, l'ET-1 (1-31) (31 acides aminés). Celui-ci n'a aucune activité démontrée in vivo. Il doit subir un autre clivage, par l'endopeptidase neutre (NEP), pour donner l'ET-1 biologiquement actif. L'importance physiologique de cette voie n'a cependant pas été étudiée en détail. Notre laboratoire a rapporté récemment que le blocage pharmacologique de la chymase diminue de façon importante l'activité du précurseur, la Big ET-1, chez la souris (Simard et al, 2009). Notre laboratoire s'est penché sur la protéase mastocytaire 4 (mMCP-4). Des similarités entre la chymase humaine et la mMCP-4 sont déjà connues, entre autres dans la synthèse d'un autre vasoconstricteur, l'angiotensine-II (Ang-II). La mMCP-4 joue aussi un rôle dans l'athérosclérose (Bot et al, 2011). Notre but est de déterminer le rôle de la mMCP-4 dans la biologie de l'ET-1 chez la souris saine ou souffrant d'athérosclérose. Notre hypothèse est que la mMCP-4 joue un rôle important dans la synthèse de l'ET-1 chez la souris en santé, et encore plus chez la souris souffrant d'athérosclérose, une situation inflammatoire où la mMCP-4 est augmentée. Nous pensons que la mMCP-4 contribue au rôle athérosclérotique de l'ET-1. Nous croyons que ce projet permettra de mieux comprendre une nouvelle cible médicamenteuse potentielle, la chymase, dans le traitement de plusieurs maladies cardiovasculaires, comme l'athérosclérose. L'inhibition de la chymase permettrait de bloquer à la fois la production d'Ang-II et d'ET-1, et ce de manière plus ciblée au lieu d'inflammation pathologique.